Ученые Сеченовского Университета предложили рекомендации по оценке кардиотоксичности препаратов в доклинических исследованиях
Рекомендации для доклинического анализа кардиотоксичности новых лекарственных соединений разработали специалисты НОЦ математического моделирования лекарственных средств Сеченовского Университета Минздрава России совместно с российскими и зарубежными коллегами. Новое руководство позволит разработчикам лекарств на основе данных, полученных на животных моделях, надежно рассчитывать дозировки, безопасные для дальнейшего исследования препаратов на людях.
Влияние на сердечно-сосудистую систему — один из важнейших факторов при разработке новых препаратов. Чаще всего лекарства отзывают с рынка именно из-за осложнений, связанных с нарушением сердечного ритма и изменением артериального давления.
Найти оптимальную дозу, при которой лекарство будет достаточно эффективно, но не вызовет осложнений, необходимо еще на этапе доклинических исследований. Для этого препарат вводят животным, а затем отслеживают их параметры ЭКГ и гемодинамики. Однако рассчитать на основе полученных данных эффективную и безопасную для человека дозу сложно, особенно для соединений, первых в классе. Существующие руководства позволяют довольно успешно переносить на человека результаты ЭКГ животных, однако для перерасчета частоты сердечных сокращений, артериального давления, сократимости желудочков и других гемодинамических показателей стандартизированных рекомендаций до сих пор не существовало.
«Мы предложили собственную методологию анализа доклинических данных по сердечно-сосудистой токсичности. Эти данные получают на животных, и результаты таких исследований довольно сложно интерпретировать. Наша методология позволяет транслировать результаты исследований на человека и понять, какая доза препарата будет для него безопасна и не вызовет поражения сердечно-сосудистой системы», — рассказал руководитель НОЦ математического моделирования лекарственных средств Сеченовского Университета Кирилл Песков.
Процесс моделирования состоит из четырех последовательных шагов: разработки оптимальной модели для изучения фармакокинетики исследуемого соединения, оценки влияния циркадных ритмов и самого факта медицинских манипуляций, непосредственно моделирования лекарственного воздействия и, наконец, трансляции результатов с животных на человека. Авторы руководства подробно описали последовательность действий на каждом этапе, а также сложности, которые могут возникнуть в процессе работы.
В частности, исследователи обращают внимание на важность сбора данных на животных моделях как минимум на протяжении 24 часов: это позволит выявить изменения в ЧСС, артериальном давлении и других параметрах, обусловленные суточными колебаниями, специфичными для разных видов животных.
Также при моделировании необходимо учитывать, что и введение препарата, и последующий забор крови для анализа вызывают стрессоподобные реакции, которые влияют на работу сердечно-сосудистой системы и могут исказить результаты.
Кроме того, при моделировании предполагается, что все животные во время исследования подвергаются манипуляциям одновременно, в то время как в реальности введение препарата или измерение гемодинамики у всей исследуемой группы может занимать до часа. Поэтому необходимо минимизировать различия во времени проведения манипуляций, насколько это возможно.
При перерасчете результатов на человеческую модель исследователи рекомендуют учитывать не только общепринятые нормы ЧСС, артериального давления и прочих параметров, но и данные молекулярных скринингов, детализирующих работу ионных каналов, воздействие особенностей фенотипа на сократимость сердца и другие показатели, способные влиять на гемодинамику.
Для всех этапов исследователи предложили уравнения, математические функции и формулы, которые позволят скорректировать результат и минимизировать риски осложнений при дальнейших исследованиях на людях.
Руководство опубликовано в научном журнале Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics and Systems Pharmacology.
