Ученые из Санкт-Петербурга разработали лекарство от Альцгеймера

Препарат успешно прошёл испытания на лабораторных животных, сейчас ученые проверяют лекарство на побочные эффекты. После этого будут проведены клинические испытания. Рассказываем, как это лекарство будет действовать на мозг.

Спасти нейроны и связи между ними

Болезнь Альцгеймера — одно из самых страшных нейродегенеративных заболеваний, с которым может столкнуться человек. Оно — причина расстройства кратковременной памяти и потери долгосрочной памяти, проблем с ориентацией в пространстве.

Также из-за него возникают нарушения движения, потеря способности ориентироваться в обстановке и нарушения других когнитивных функций. Как итог — неспособность ухаживать за собой и постепенное интеллектуальное и физическое угасание человека.

Гипотез возникновения Альцгеймера несколько: холинергическая, амилоидная, инфекционная и тау-гипотеза. Они называют разные причины возникновения болезни: сниженный синтез нейромедиатора ацетилхолина, отложения бета-амилоида, возбудитель парадонтита и отклонения в структуре тау-белка соответственно.

Характеризуется Альцгеймер, прежде всего, потерей нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и областях, расположнных ниже коры (под ней). Когда нейроны гибнут, случается атрофия пораженных участков. Чаще всего страдают височная и теменная доли, участки передней части лобных долей и поясной извилины.

Справка

Синаптическая связь — это связь между двумя нейронами, по которой передается нервный импульс. Передача импульса осуществляется двумя способами: электрическим (ионы проходят из одного нейрона в другой) и химическим (с помощью медиаторов).

Именно на предотвращение потери нейронов и синаптических связей, а также на восстановление синаптических связей между нейронами, направлено исследование Никиты Зернова, аспиранта Института биомедицинских систем и биотехнологий Санкт-Петербургского Политехнического университета (ИБСиБ СПбПУ).

Вместе со своим научным руководителем Еленой Попугаевой, доктором биологических наук, старшим научным сотрудником Лаборатории молекулярной нейродегенерации ИБСиБ СПбПУ, он протестировал вещество, которое станет основой фармакологического препарата, способного замедлить процесс утраты нейронных связей и отсрочить наступление симптомов болезни.

Как исследовали вещество?

Препарат был создан в ходе исследования, результаты которого Никита опубликовал в Международном журнале молекулярных наук (International Journal of Molecular Sciences). Статья называется «New Positive TRPC6 Modulator Penetrates Blood–Brain Barrier, Eliminates Synaptic Deficiency and Restores Memory Deficit in 5xFAD Mice».

На русском звучит так: «Новый положительный модулятор TRPC6 проникает через гематоэнцефалический барьер, устраняет синаптическую недостаточность и восстанавливает дефицит памяти у мышей» (перевод названия мой – прим.авт.). Дальнейший текст основан на данных этой статьи.

Итак. Ученый и его коллеги поставили себе две задачи. Первая задача:

— исследовать, как вещество под названием C20 (химическое название: 3-(3-,4-дигидро-6,7-диметокси-3,3-диметил-1-изохинолинил)-2H-1-бензопиран-2-один), открытое в 2019 году и являющееся модулятором, направлено активирует, поддерживает и регулирует активность конкретного белка под названием TRPC6.

А также — изучить, насколько эффективно C20 регулирует работу (активность) TRPC6 по сравнению с другими выявленными раннее модуляторами (AM-0883, GSK1702934A, M085).

Итог положительный: в ходе экспериментов они выявили, что модулятор C20 работает также эффективно, как и AM-0883, GSK1702934A, M085. Как он это делает? С помощью того же, что и у модуляторов, молекулярного механизма стимуляции.

Справка

TRPC6 — белок, который производит одноименный человеческий ген. Этот белок отвечает за создание и регуляцию числа связей (синапсов) между нейронами, важен для механизмов обучения и памяти нашего мозга. Также TRPC6 участвует в нейропротекции — процессе сохранения структуры и функций нейронов, снижения скорости потери нейронов с течением времени.

Как вылечили Альцгеймер у мышей?

Вторая задача, которую поставили пред собой исследователи: узнать, как C20 справится с нарушениями структуры нейронов, вызванными Альцгеймером, у живых существ.

Для решения этой задачи ученые взяли несколько восьми- и шестимесячных мышей, у которых был Альцгеймер. У восьмимесячных мышей были проблемы с  с долговременной потенциацией, а у шестимесячных — с запоминанием чувства страха и с запоминанием причин этого страха (когнитивный дефицит).

Справка

Долговременная потенциация (Long-term potentiation) — клеточный механизм долговременной памяти. Благодаря этому механизму происходит укрепление синаптических связей между нейронами, когда эти нейроны часто активируются.

Также LTP задействована в механизмах памяти и обучения, которые помогают нервной системе быстро приспосабливаться к меняющимся условиям окружающей среды.

Восмимесячным мышам вводили C20, чтобы понять, какая доза вещества устранит дефекты долговременной потенциации в срезах гиппокампа. Итог положительный: ученые выяснили, что 100 нанометров C20  (0.0001 миллиметр)  устраняют дефекты в гиппокампе.

Для шестимесячных же мышей перед введением C20 был проведен тест на страх:

— в один день мышей поместили в незнакомую камеру;

— на следующий день подвергали воздействию двух разных звуковых сигналов и ударов током.

Через 24 часа были протестированы контекстуальные воспоминания о страхе – мышей поместили в те же условия, чтобы проверить их реакцию, а еще через 24 — тональные: ученые проверяли, смогут ли мыши узнать те два звука, которыми их пугали.

По итогу ученые наблюдали глубокий гиппокампально-зависимый дефицит памяти о страхе: мыши вели себя также, как и в первый день тестирования, они не помнили, что уже подвергались воздействию этих раздражителей.

Тогда им ввели C20 и провели те же самые тесты снова. Выяснилось, что дефицит памяти о страхе (когнитивный дефицит) был исправлен — память вернулась!

Справка

Гиппокамп — часть мозга, которая отвечает за формирование эмоций, переход из кратковременной памяти в долговременную, пространственную память, необходимую для навигации.

Также в процессе исследования ученые выявили, что C20 проникает через гематоэнцефалический барьер — барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой, поддерживающий гомеостаз мозга и не дающий нашей иммунной системе воспринимать ткани мозга как чужеродные. Именно благодаря этому память вернулась к мышам: модулятор смог свободно дойти до мозга.

Перспективы применения

Ученые предполагают, что C20 может быть признан новым селективным TRPC6 препаратом (то есть, нацеленным на работу только с этим белком), подходящим для лечения синаптической недостаточности в нейронах гиппокампа, пораженных болезнью Альцгеймера.

Автор: Виктория Беляева